哺乳最早出现在三叠纪末到侏罗纪初，最早的哺乳动物是属于原兽亚目（过去单列为始兽亚目）的卵生食虫动物，如英国和我国的摩根锥齿兽Morganucodon，我国的中国锥齿兽Sinoconodon等，新近有人将这些最早的哺乳动物从哺乳纲排除出去，作为进化上的旁支。
最早的哺乳动物出现后不久，兽亚目的早期成员和植食的原兽类（过去单列为异兽亚目）也开始出现。中生代的哺乳动物虽然分化成很多不同的类群，但所有这些哺乳动物都是些体型非常小的动物，在整个恐龙统治大地的一亿多年时间内，哺乳动物一直是不很起眼的小型动物，直到中生代结束时也没有一种体型超过兔子的大小。
植食的原兽类即多瘤齿兽类Multituberculata是最成功的早期哺乳动物，特征和习性类似啮齿类，可能多数穴居，而一些种类可能树栖。在白垩纪的蒙古，80%的哺乳动物都属于多瘤齿兽类，而在中生代结束的时候，多瘤齿兽类依然残存下来，直到渐新世才由于啮齿类竞争等原因而完全灭绝，其生存的时间达到1。
3亿年之久。而最近中国科学家在内蒙古宁城地区发现了地球上迄今最早的会飞的哺乳动物———远古翔兽。这一发现,将地球上哺乳动物会飞的历史提前了至少7千万年，。
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