发布时间: 2024年11月22日 14:14
上尿路尿路上皮癌（Upper Tract Urothelial Carcinoma，UTUC）是发生于肾盂和输尿管的尿路上皮癌。中国的UTUC与欧美患者相比，占尿路上皮癌的15~20%，远高于国外患者。与下尿路的膀胱尿路上皮癌相比，UTUC预后更差、复发转移率更高。对于进展期UTUC患者，根治术后辅助化疗是其标准治疗手段，然而肿瘤异质性的存在使不同患者对化疗药物的敏感程度不同。个体化精准治疗是改善肿瘤患者预后的理想治疗手段，但针对UTUC的个体化精准医疗缺乏合适的临床前药物效果评价模型。
2021年12月17日，北京大学第一医院泌尿外科联合深圳市第二人民医院在Advanced Science期刊 (IF=16.8) 在线发表了标题为Patient-derived Upper Tract Urothelial Carcinoma Organoids as a Platform for Drug Screening的研究成果。该研究首次建立了临床肿瘤组织来源的UTUC类器官培养体系，极大提高了肿瘤类器官建成的成功率。联合Single-cell RNA-seq技术，该研究证明UTUC类器官可作为新型的肿瘤研究模型，可以针对耐药细胞开发新型肿瘤治疗策略。北京大学第一医院泌尿外科周利群教授、李学松教授以及深圳市第二人民医院黄卫人研究员为本文共同通讯作者，李志超博士、徐海波博士、巩艳青博士、陈巍博士以及詹永豪博士为本文共同第一作者。
首先，研究团队基于根治性肾输尿管切除术的病理组织样本，对维持类器官生长所通用的生长因子及信号通路调节剂进行了测试。结果表明，R-spondin1、noggin、SB202190等常用的类器官培养基添加剂对UTUC类器官是非必需的；且EGF会显著降低UTUC类器官培养的成功率，而EGF对于正常组织来源的类器官培养是必需的。通过对培养体系的优化，不仅使上尿路尿路上皮癌类器官的培养效率得到极大提升 (图1A-C)，同时解决了正常组织来源类器官的污染问题 (图1D)。
图1. 上尿路尿路上皮癌类器官培养体系的建立
为了验证培养的UTUC类器官可以精确维持其来源肿瘤组织的特征，本研究对培养的上尿路尿路上皮癌类器官和其对应来源的肿瘤组织进行HE染色、免疫荧光染色、外显子组测序及转录组测序，并将结果进行对比分析。研究结果表明，该体系建立的UTUC类器官能够保持其原始肿瘤组织的病理形态结构 (图1E, 图2)、基因突变特征及基因表达谱特征。
图2. 上尿路尿路上皮癌类器官的鉴定
研究结果表明不同患者来源的UTUC类器官对于抗肿瘤药物的敏感性存在巨大差异 (图3A-C)，同时药物筛选结果具有稳定性及可重复性 (图3E)。FGFR3是UTUC中常见的突变基因，基于肿瘤类器官的药物筛选结果表明，含有FGFR3激活突变的肿瘤类器官对Trametinib的敏感性显著高于FGFR3野生型的肿瘤类器官(图3D)。
图3. 基于上尿路尿路上皮癌类器官的抗肿瘤药物的筛选
基于肿瘤类器官的抗肿瘤药物处理及scRNA-seq结果表明，UTUC类器官经过吉西他滨处理后产生了耐药性 (图4A-F)，c-Met在吉西他滨处理后的耐药细胞中表达上升 (图4G)，而吉西他滨联合c-Met抑制剂卡博替尼可以有效逆转吉西他滨耐药从而杀伤肿瘤细胞 (图4H)。
图4. 基于上尿路上皮癌类器官探究潜在治疗策略
综上，UTUC类器官培养体系的建立不仅能够作为“肿瘤替身”进行临床前抗肿瘤药物的疗效预测，为UTUC的个体化精准医疗提供理论依据，还可以联合使用单细胞测序技术，研究UTUC耐药的分子机制及开发新型的治疗策略，有望为UTUC发展有效的治疗策略提供理论和实验依据。
北京大学第一医院泌尿外科暨北京大学泌尿外科研究所是新中国泌尿外科事业的发源地和先行者。自2010年起，本学科在复旦大学发布的《中国最佳医院排行榜》连续十一年位列本专科首位。作为全国重点专科，本学科依托“国家泌尿男生殖系肿瘤研究中心”及“卫生部泌尿男生殖系肿瘤医疗中心”，布局精准医学研究方向，坚持临床和科研紧密结合、相互转化，针对UTUC开展了系列临床和基础研究。本中心组建了国内规模最大的上尿路尿路上皮癌数据库；主持并制定了多项共识和指南，研究成果被EAU诊疗指南引用。本中心创建了适合中国人群UTUC系统性诊疗模式；牵头成立了中国医师协会泌尿外科医师分会上尿路尿路上皮癌（CUDA-UTUC）协作组，是国际目前参与单位数量最多、样本量最大的UTUC多中心学术组织，在推动UTUC协作创新、开展高质量临床循证研究、研究成果和诊疗规范的普及推广及国际合作交流中具有重要影响力。
周利群 教授 教授，主任医师，博士生导师。北京大学第一医院泌尿外科及北京大学泌尿外科研究所所长
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